人工智能（AI）已經(jīng)在過(guò)去十年左右的時(shí)間里從科幻變成了現(xiàn)實(shí)，并且正在顛覆（或可望顛覆）地球上幾乎每個(gè)流程。比如幫助導(dǎo)航我們的汽車、飛機(jī)和太空飛船，可以在Netflix上建議用戶看什么電影，也可以助力顛覆其他數(shù)十種事情，無(wú)論是大事情還是普通事情。

在這之中，制藥業(yè)可以說(shuō)是個(gè)真正的生死攸關(guān)產(chǎn)業(yè)。而且，制藥業(yè)也在使用計(jì)算機(jī)和計(jì)算機(jī)工具（例如AI），但為什么AI在制藥業(yè)里幾乎就沒有顛覆的影子呢？有些專家認(rèn)為，制藥行業(yè)仍然是效率最低的行業(yè)之一，亦是抵制技術(shù)顛覆的最后橋頭堡。此外，專家們還表示，自上世紀(jì)50年代以來(lái)，盡管其他行業(yè)的生產(chǎn)力和效率都在不斷提高，但制藥業(yè)的效率卻一直在下降。

舉個(gè)例子，現(xiàn)在要將一種藥物或新分子實(shí)體（NME）推向市場(chǎng)的成本超過(guò)26億美元。這種費(fèi)用（甚至包括失敗藥物嘗試的費(fèi)用）最終都會(huì)直接轉(zhuǎn)移給包括你我在內(nèi)的患者、客戶和納稅人。

因此，筆者希望在本篇文章里相對(duì)客觀地討論一下傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)性，包括目前AI在藥物發(fā)現(xiàn)的方法以及該領(lǐng)域里新技術(shù)和新工藝革新的潛力。

前面提到過(guò)，制藥業(yè)是地球上風(fēng)險(xiǎn)最高的企業(yè)之一。小分子藥物發(fā)現(xiàn)流程包括幾個(gè)步驟：科學(xué)家提出疾病假說(shuō)、確定目標(biāo)、設(shè)計(jì)分子然后進(jìn)行臨床前研究，平均需要的時(shí)間為5年，可能的花費(fèi)為數(shù)億美元。臨床開發(fā)過(guò)程可能還需要五年及外加數(shù)億美元。干預(yù)措施則是在此過(guò)程的第一階段（安全性）、第二階段（有效性）及第三階段（大規(guī)模安全性和有效性）里進(jìn)行測(cè)試。

所以說(shuō)，藥物的發(fā)現(xiàn)類似于一個(gè)分子賭桌。在這個(gè)賭桌的輪盤上有超過(guò)2000種藥物治療目標(biāo)及數(shù)千種疾病，而且每個(gè)患者在某種程度上都不盡相同。要在這么復(fù)雜的設(shè)置下為特定的患者小眾群體選擇正確靶標(biāo)，幾率小得荒唐。大家都知道在輪盤上下注極少會(huì)有豐厚的回報(bào)以及玩家必須在失敗時(shí)淡定，其原因就在此。

盡管制藥業(yè)是賭桌上的輪盤，但世界上最聰明的人卻都在這個(gè)輪盤上下注，99％的概率，這些人都會(huì)輸。而且每賭一把的時(shí)間為八年或更長(zhǎng)，頭四年里可以改賭注，從第二個(gè)四年臨床試驗(yàn)開始，輪盤開始轉(zhuǎn)動(dòng)，這時(shí)就只能減少損失或是在其他臨床計(jì)劃上下更多的賭注。通常，那些在頭四年里下注的人不會(huì)是在臨床階段決定減賭注或加倍下注的人。

實(shí)際上，利用AI提高幾率的想法其實(shí)對(duì)于制藥行業(yè)而言是利弊并存的。一方面，這可以為制藥領(lǐng)域帶來(lái)更多的投資和更多的人才。但另一方面炒作得厲害的同時(shí)藥品價(jià)格仍在飛漲，這也導(dǎo)致了一些人更加持懷疑態(tài)度。制藥業(yè)資深人士看到有希望的技術(shù)突破的出現(xiàn)，但卻并未顯著提高研發(fā)水平，因此，他們寧愿選擇在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的整個(gè)范圍內(nèi)逐步開發(fā)內(nèi)部能力，而不是將籌碼押在注特定的使能技術(shù)上。

現(xiàn)如今，“AI盼頭”和“AI噱頭”仍在角力。一方面，AI專家預(yù)測(cè)變革在即，而另一方面，持懷疑態(tài)度的藥物研發(fā)專家卻認(rèn)為所有的最新進(jìn)展只不過(guò)是增量式變化和噱頭而已。

也是出于同樣的原因，大多數(shù)行業(yè)專家對(duì)深度學(xué)習(xí)的前景也持懷疑態(tài)度。

在業(yè)界，第一篇有關(guān)“生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)”的論文是Ian Goodfellow在2014年發(fā)表的，如今，他被稱為“GAN之父”。生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)可以視為兩個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的競(jìng)爭(zhēng)——一個(gè)網(wǎng)絡(luò)是生成器，根據(jù)所需的一組標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)建新穎的內(nèi)容，另一個(gè)網(wǎng)絡(luò)名為鑒別器，用于測(cè)試生成器輸出的真假。這項(xiàng)技術(shù)一經(jīng)提出幾乎立馬就推動(dòng)了一些有趣結(jié)果的獲取。幾個(gè)小組在2016年里利用GAN用自然語(yǔ)言創(chuàng)建了逼真的圖像。例如，GAN可根據(jù)描述“這只小鳥的胸部和冠是粉紅色的，初級(jí)飛羽和次級(jí)飛羽為黑色”生成或“想象”出具有這種特征的大量鳥類圖像等等。

幾乎在同一時(shí)間里，我們的Insilico團(tuán)隊(duì)開始研究GAN是否可以用于發(fā)現(xiàn)用得上的新型化學(xué)結(jié)構(gòu)或分子。從生成鳥類圖片和DeepFakes走向創(chuàng)建超精密設(shè)計(jì)新的分子，聽起來(lái)似乎是沒什么邏輯的一步，但我們?nèi)〉昧讼喈?dāng)大的成功，我們?cè)?016年發(fā)表了一些早期同行評(píng)審論文，隨后還發(fā)布了許多生成方法并且還開始將這些方法與深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)結(jié)合在一起。

但盡管我們發(fā)表了幾十篇論文，制藥行業(yè)許多計(jì)算化學(xué)家和藥物化學(xué)家卻仍持懷疑態(tài)度。他們的懷疑也并非一無(wú)是處。要明確證明這些生成方法可以對(duì)制藥業(yè)產(chǎn)生重大影響，唯一的方法就是選一種影響到數(shù)百萬(wàn)人的疾病，而不僅僅是選罕見疾病，然后利用AI方法完全用“無(wú)人干預(yù)”的方式識(shí)別該疾病里新的生物靶標(biāo)，再以這種方式利用AI及針對(duì)AI所選擇的目標(biāo)生成新分子，然后在生物學(xué)分析、動(dòng)物研究以及希望能在針對(duì)人類的研究中驗(yàn)證所生成的分子。

▲ 完整的環(huán)：靶標(biāo)識(shí)別、小分子生成和驗(yàn)證用于證明AI在藥物發(fā)現(xiàn)中的價(jià)值（圖：Alex Zhavoronkov，Insilico Medicine）

但要這樣做在學(xué)術(shù)界幾乎是不可能的，因?yàn)橘M(fèi)用非常昂貴，而且還需要具備分析開發(fā)和化學(xué)合成在內(nèi)的多種專業(yè)知識(shí)，出于同樣的原因，在初創(chuàng)企業(yè)中要這樣做也是很困難的。因此，筆者預(yù)測(cè)：我們今年或明年將走到這一步——針對(duì)一種主要疾病的絕對(duì)新靶標(biāo)、絕對(duì)新分子及對(duì)應(yīng)該疾病的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。并且在兩到三年后，看到這些分子出現(xiàn)在第二期臨床研究中。只有到了這個(gè)時(shí)候，懷疑論者才會(huì)滿意。但這仍需要幾年的時(shí)間。

▲完全整合的“制藥 AI 大腦”：涵蓋了藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的所有領(lǐng)域（圖：Alex Zhavoronkov, Insilico Medicine）

因此，制藥AI成功的關(guān)鍵是要打造一個(gè)可用于識(shí)別生物靶標(biāo)的龐大整合系統(tǒng)，這樣的系統(tǒng)將有助于設(shè)計(jì)新分子并可以進(jìn)行個(gè)性化治療及預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果。

同時(shí)，我們還需要一個(gè)龐大的制藥大腦，可以橫跨十年甚至更長(zhǎng)的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)周期，并可以將臨床數(shù)據(jù)重新整合到目標(biāo)發(fā)現(xiàn)里。

要完成這些任務(wù)可能要花幾年的時(shí)間?？茖W(xué)家為了顯著加速開發(fā)小分子藥物發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)，就需要結(jié)合許多策略和方法，所以，他們必須是藥物發(fā)現(xiàn)的多領(lǐng)域?qū)＜摇?/p>