蛋白質(zhì)作為生命活動的主要承擔者，在人體生理功能中扮演關(guān)鍵角色。然而傳統(tǒng)研究面臨結(jié)構(gòu)解析成本高昂、功能注釋嚴重滯后、新型蛋白質(zhì)設(shè)計效率低下等挑戰(zhàn)。近年來，生命科學(xué)對蛋白質(zhì)復(fù)雜特性解析的需求日益迫切，大數(shù)據(jù)、深度學(xué)習(xí)、多模態(tài)計算等技術(shù)的突破性發(fā)展，為構(gòu)建蛋白質(zhì)智能計算體系提供了全新的發(fā)展契機。蛋白質(zhì)智能計算體系的構(gòu)建，使得蛋白質(zhì)在大規(guī)模功能注釋、交互預(yù)測及三維結(jié)構(gòu)建模等領(lǐng)域取得顯著成果，為藥物發(fā)現(xiàn)與生命系統(tǒng)模擬提供了全新技術(shù)路徑。

在 2025 北京智源大會上，中國海洋大學(xué)計算機學(xué)院的張樹剛副教授在「AI+理工&醫(yī)學(xué)」專題論壇中，以「蛋白智能計算體系構(gòu)建及其應(yīng)用」為題，從蛋白智能計算體系的核心價值出發(fā)，系統(tǒng)闡述了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、功能注釋、交互識別及全新設(shè)計四大核心任務(wù)的技術(shù)突破，并重點介紹了團隊相關(guān)研究成果。

張樹剛副教授演講現(xiàn)場

HyperAI 超神經(jīng)在不違原意的前提下，對張樹剛副教授的深度分享進行了整理匯總，以下為演講實錄。

蛋白智能計算體系概述：AI 驅(qū)動的生命科學(xué)革命

在生命科學(xué)研究中，蛋白質(zhì)的重要性不言而喻。它不僅是催化生物化學(xué)反應(yīng)的酶，還是傳遞信號的信使、構(gòu)成機體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，更是免疫系統(tǒng)抵御外敵的「武器」。然而，傳統(tǒng)研究方法在面對蛋白質(zhì)的復(fù)雜特性時，顯得力不從心。結(jié)構(gòu)解析成本高昂、功能注釋嚴重滯后、蛋白質(zhì)設(shè)計成功率低等問題成為了重要挑戰(zhàn)。

AI 技術(shù)的引入徹底逆轉(zhuǎn)了這一局面。 2024 年，諾貝爾化學(xué)獎授予了 AI 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測與設(shè)計領(lǐng)域的突破，這一舉動無疑再次充分彰顯 AI 在蛋白質(zhì)研究中的重要地位。蛋白智能計算通過構(gòu)建數(shù)據(jù)驅(qū)動的算法模型，實現(xiàn)了對蛋白質(zhì)復(fù)雜特性的高效模擬與預(yù)測，并且為應(yīng)對以上挑戰(zhàn)提供了全新思路和研究范式，也為生命科學(xué)研究開啟了新紀元。

蛋白智能計算的核心任務(wù)突破

蛋白智能計算的核心問題為以下 4 類：

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)能否從頭預(yù)測：

從萊文塔爾悖論到 AlphaFold 的顛覆

以蛋白質(zhì)折疊為例，一個 100 個殘基的蛋白質(zhì)可能的構(gòu)象可達 10²⁰⁰  種，若隨機搜索，所需時間遠超宇宙年齡（138 億年），這就是著名的萊文塔爾悖論。但實際蛋白質(zhì)折疊卻能在毫秒至分鐘內(nèi)完成，這暗示著存在特定的折疊路徑。

2018 年 AlphaFold 初代模型嘗試用深度學(xué)習(xí)方法求解，利用殘差卷積模塊預(yù)測氨基酸對距離和扭轉(zhuǎn)角，在 CASP13 中以顯著優(yōu)勢領(lǐng)先其他參賽者，準確預(yù)測了 25 種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，而第二名僅預(yù)測正確 3 種。

2021 年二代模型實現(xiàn)質(zhì)的飛躍，AlphaFold2 借助 HMMER 和 HH-suite 進行多序列比對與模板搜索，通過 48 個 Evoformer 模塊和 8 個 Structure 模塊，實現(xiàn)了原子精度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，并發(fā)布了包含約 2.14 億蛋白質(zhì)單體預(yù)測的數(shù)據(jù)庫。其預(yù)測結(jié)構(gòu)與電鏡解析結(jié)果的平均誤差不超過一個原子寬度，達到「Highly Accurate」標準。

2024 年三代模型進一步實現(xiàn)體內(nèi)蛋白質(zhì)交互結(jié)構(gòu)的全預(yù)測。 AlphaFold3 實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，它不僅能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還能對蛋白質(zhì)與核酸、小分子、離子等所有生命分子組成的復(fù)合物進行結(jié)構(gòu)預(yù)測，涵蓋了 PDB 數(shù)據(jù)庫中幾乎所有分子類型，為理解細胞功能和疾病治療提供了強大工具。

蛋白質(zhì)功能能否自動注釋：多源數(shù)據(jù)融合的突破

由于 AlphaFold3 在蛋白質(zhì)預(yù)測領(lǐng)域的前瞻性進展，我們團隊決定將研究重心轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)功能注釋與交互分析領(lǐng)域。當前全球 2.5 億條蛋白序列中，僅有 0.5% 完成精準功能注釋，傳統(tǒng)依賴生物專家手工解析的模式已難以應(yīng)對海量數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)，因此借助深度學(xué)習(xí)實現(xiàn)大規(guī)模批量化注釋成為關(guān)鍵突破口。

我們在該領(lǐng)域的探索始于 2022 年。針對深度學(xué)習(xí)依賴的電鏡結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)稀缺且成本高昂的行業(yè)痛點，我們創(chuàng)新性地提出將 AlphaFold2 預(yù)測的虛擬結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)用于模型訓(xùn)練中。這一類似「數(shù)據(jù)增強」的策略顯著擴充了訓(xùn)練數(shù)據(jù)規(guī)?！獜膫鹘y(tǒng)電鏡所能提供的 500 萬級樣本，擴展至理論上可達數(shù)億級的預(yù)測數(shù)據(jù)池。實驗驗證表明，基于預(yù)測數(shù)據(jù)訓(xùn)練的模型不僅性能超越原生版本，更能挖掘出傳統(tǒng)方法未識別的蛋白質(zhì)新功能。

論文題目：Enhancing Protein Function Prediction Performance by Utilizing AlphaFold-Predicted Protein Structures 

論文地址：

??https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c00885??

在技術(shù)方法創(chuàng)新方面，針對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息挖掘不充分的問題，我們團隊提出了一種基于自監(jiān)督圖注意力的蛋白功能預(yù)測方法，通過編碼蛋白質(zhì)分子內(nèi)殘基關(guān)聯(lián)信息，充分利用殘基間距離信息作為輔助任務(wù)，實現(xiàn)蛋白功能預(yù)測性能提升。

論文題目：SuperEdgeGO: Edge-Supervised Graph Representation Learning for Enhanced Protein Function Prediction（即將見刊）

模型架構(gòu)示意圖

針對多種蛋白特征異構(gòu)難融合、空間不一致等問題，提出蛋白雙視圖構(gòu)造策略及特征對齊方法。基于生物蛋白存在 6 種跨尺度模態(tài)（涵蓋序列、三維結(jié)構(gòu)、功能域等維度）的復(fù)雜特性，團隊進一步提出多模態(tài)融合策略——整合計算領(lǐng)域的對比學(xué)習(xí)與多視圖分析方法，構(gòu)建層次化特征融合模型。該方案在 7 個數(shù)據(jù)集上與 20 種主流基線方法對比，全部達到 SOTA 結(jié)果，成功解決了直接拼合模態(tài)導(dǎo)致性能劣化的技術(shù)難題。
論文題目：Annotating protein functions via fusing multiple biological modalities
論文地址：??https://www.nature.com/articles/s42003-024-07411-y??

模型架構(gòu)示意圖

詳細測試結(jié)果

詳細測試結(jié)果

此外，在功能預(yù)測的可解釋性研究中，模型也展現(xiàn)出從數(shù)千條 GoTerms 注釋中精準識別 10 余種蛋白質(zhì)功能的卓越能力。此外，團隊通過文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，模型預(yù)測錯誤但卻賦予高置信度的案例，實際在一些研究中已有記載，表明這些案例存在因數(shù)據(jù)集版本滯后導(dǎo)致誤判的可能性。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了 AI 模型在挖掘新型蛋白質(zhì)功能方面的潛力。

蛋白質(zhì)交互能否準確識別：自研模型實現(xiàn)高效預(yù)測

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，蛋白質(zhì)作為人體靶點的精準對接是發(fā)揮藥效的關(guān)鍵，而 AI 技術(shù)在此過程中展現(xiàn)出重要價值。盡管 AlphaFold3 在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域表現(xiàn)卓越，但實際應(yīng)用中存在明顯限制：其免費版本每天僅支持 20 次訪問，且覆蓋分子類型約 15-20 種，商業(yè)使用權(quán)限申請難度極高等，這促使團隊開展自研模型研發(fā)。

基于這個問題，團隊重點做了以下幾個工作：

首先，我們針對已有蛋白互作預(yù)測方法存在的協(xié)同交互性差等問題，在編碼器中引入孿生學(xué)習(xí)模式以增強蛋白表征的協(xié)同一致性，并提出具有蛋白交互協(xié)同機制和任務(wù)協(xié)同機制的協(xié)同學(xué)習(xí)框架。團隊采用交互注意力與多任務(wù)學(xué)習(xí)方法，實現(xiàn)蛋白-核酸、蛋白-蛋白、蛋白-小分子的交互預(yù)測。

團隊還融合 NLP 領(lǐng)域的 Transformer 與圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，開發(fā) Convformer 、 Graphormer 等模塊以實現(xiàn)遠程交互建模，并通過交叉注意力機制強化多模態(tài)信息融合。模型在實際場景中展現(xiàn)出強大泛化能力，以胰腺癌信號通路預(yù)測為例，其準確率超 95%，僅有 9 對互作用預(yù)測錯誤。

論文題目：SSPPI: Cross-modality enhanced protein-protein interaction prediction from sequence and structure perspectives（即將見刊）

預(yù)測示意圖，綠色：低連通性；紅色：高連通性；

黑色線：預(yù)測正確；紅色線：預(yù)測錯誤

在近期的研究中，除了從網(wǎng)絡(luò)層面進行蛋白質(zhì)跨尺度降維表征外，我們還致力于挖掘蛋白質(zhì)特征。鑒于傳統(tǒng)圖模型將三維結(jié)構(gòu)信息降為二維時會導(dǎo)致信息丟失，我們引入最新的幾何深度學(xué)習(xí)，提出一種基于混合消息傳遞策略的幾何深度學(xué)習(xí)方法，構(gòu)建了一套完整的三維信息整合范式。該范式旨在解決空間位點建模中丟棄三維信息的不合理性問題，為蛋白質(zhì)三維建模領(lǐng)域提供新的研究思路。

論文題目：Geometric Deep Learning for Protein-Ligand Affinity Prediction with Hybrid Message Passing Strategies（即將見刊）

模型架構(gòu)示意圖

此外，我們還針對 ACSS2 蛋白開展實測，從數(shù)萬個化合物中篩選出若干候選化合物。模型預(yù)測結(jié)果指示篩選出的化合物親和力可達 nM 級別，展現(xiàn)出良好的成藥潛力；本團隊與青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院團隊開展合作驗證，對接結(jié)果也在近期開展的濕實驗中得到初步證實。

藥物-靶蛋白親和力預(yù)測濕實驗驗證

全新蛋白質(zhì)能否按需設(shè)計：從逆問題到創(chuàng)新應(yīng)用

蛋白質(zhì)設(shè)計是蛋白質(zhì)研究的終極目標之一，對于疫苗研發(fā)、癌癥治療和生物材料開發(fā)具有重要意義。然而，作為蛋白質(zhì)折疊的逆問題，蛋白質(zhì)序列設(shè)計同樣面臨搜索空間爆炸和傳統(tǒng)力場模擬誤差等挑戰(zhàn)。

面對蛋白質(zhì)智能設(shè)計優(yōu)化這一核心問題，這里以去年諾獎獲得者 Baker 的團隊最新工作為例。蛇毒沒有特定的解藥，是否可以基于計算機設(shè)計出一種新型的蛋白質(zhì)呢？基于這一問題， Baker 團隊結(jié)合其前期的 ProteinMPNN 、 RFDiffusion 設(shè)計出全新蛋白。此外，其團隊還開展了蛇毒毒素的特異性結(jié)合蛋白質(zhì)設(shè)計，為中和致死性蛇毒毒素提供了新的解決方案。相關(guān)論文已于 2025 年年初發(fā)表在 Nature 正刊。這些研究成果展示了 AI 在蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域的巨大潛力，為「設(shè)計全新蛋白質(zhì)」這一「造物主」般的目標邁出了堅實的步伐。

復(fù)雜生命系統(tǒng)跨尺度計算：從納觀到宏觀的全鏈條模擬

生命系統(tǒng)是一個復(fù)雜的多尺度系統(tǒng)，從納觀的基因?qū)哟蔚胶暧^的細胞層次，各個尺度之間相互作用、相互影響。本人在英國曼徹斯特大學(xué)張恒貴教授課題組訪問期間開展了數(shù)字心臟相關(guān)研究工作，在回國后進一步開展數(shù)字細胞研究。不同于數(shù)字心臟這類「數(shù)值驅(qū)動」范式，團隊以「數(shù)據(jù)驅(qū)動」的建構(gòu)思路提出了微觀生命活動多尺度建模方法，構(gòu)建了「表征-狀態(tài)-尺度」三維微觀計算全方法體系，涵蓋了 36 個研究點，目前已在近 1/3 的方法下有文章或?qū)＠e累。

此外，在魏志強教授指導(dǎo)下，我們對微觀生命系統(tǒng)進行了四級尺度新定義，包括納觀的基因?qū)哟巍ⅰ肝⒂^」的蛋白質(zhì)層次、「介觀」的信號通路層次和「宏觀」的細胞層次，實現(xiàn)了全鏈條的生命系統(tǒng)模擬，希望以此實現(xiàn)從原子到心臟的全尺度耦合。

表征-狀態(tài)-尺度三維圖

關(guān)于張樹剛副教授

張樹剛是中國海洋大學(xué)計算機學(xué)院的副教授、碩士生導(dǎo)師，CCF 高級會員，CCF 生物信息專委會通訊委員，同時也是 CAAI 智慧醫(yī)療專委會委員、山東省生物信息學(xué)會理事，同時主持國家自然科學(xué)基金、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費項目等，入選 2020 年度山東省博士后創(chuàng)新人才支持計劃。

他主要研究方向為計算生物與生物信息學(xué)，包括超高精度數(shù)字心臟構(gòu)建、蛋白質(zhì)功能預(yù)測及設(shè)計等。近年來，在 IEEE JBHI，JCIM，npj Systems Biology and Applications 等國際權(quán)威期刊、會議發(fā)表論文 30 余篇，Google Scholar 引用超 1,600 次。