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AI又立功了。

這次，來自芬蘭赫爾辛基大學的最新研究借助機器學習，破解了人類基因調控背后的“語法”。

而在此之前，科學家僅僅是知道DNA可以決定基因在某時某處進行表達，現在終于對它背后的邏輯有了深刻的理解。

這項成果將給癌癥和遺傳病研究帶來新啟發，現已登上Nature子刊 （自然·遺傳學）。

破解基因調控背后的“語法”

正式開始之前，先來一點背景知識。

基因調控（Gene regulation）是控制細胞內基因活性的重要過程，不正確的調控會導致疾病產生，比如癌癥。

人類基因組的DNA包含為蛋白質編碼的基因，這些蛋白質序列可賦予肌肉細胞力量，賦予腦細胞處理信息的能力等。

DNA中還包含調控基因的元素，決定基因何時何地表達，比如確保肌肉基因只在肌肉里表達，大腦基因在大腦中表達。

我們一直對決定基因調控的編碼邏輯知之甚少，這是因為：

雖然人類基因組包含近30億個堿基對，但基因組序列（genomic sequence）太短，無法用來學習背后的邏輯。

現在，芬蘭科學院腫瘤遺傳學高級研究中心的科學家們，采用了一種創新方法——不使用自然基因組序列，而是將隨機合成的DNA序列引入人類細胞。

這些細胞讀取新的DNA后，突出顯出作為活性調控元素（active regulatory elements）的序列。

這些序列就是要研究的對象。

作者介紹，它們的空間加起來是整個人類基因組的100倍。

有了足夠規模的數據集，就可以利用機器學習進行數據分析了。

都有哪些發現？

我們知道，基因表達受可結合DNA的轉錄因子（ 一種蛋白質的總稱）調控。

這個機器學習模型則顯示，單個轉錄因子以“加性”方式參與基因調控，且語法較弱（with weak grammar）。

在兩個主要調控元件——增強子（增強轉錄作用）和啟動子（定義轉錄的起始）之中，增強子會以一種不在轉錄因子之間產生相互作用的機制增加啟動子的表達。

隨后，研究人員比較了三種不同的人類細胞：結腸癌細胞、肝癌細胞以及來自視網膜的正常細胞。

他們發現只有少數轉錄因子在細胞中保持高度活性，但它們的活性與細胞類型無關，在哪里都是相似的。

這一結果表明，人類細胞中的基因調控元件可以根據染色質環境（context）分為兩種：

要么位于DNA密集的封閉染色質區域，要么位于DNA沒有緊密圍繞組蛋白的更開放的染色質環境中。

染色質和染色體是同一種物質的兩種形態。染色質是伸展的狀態。有利于DNA信息的表達。

傳統觀點則認為，活性調控元件只位于開放的染色質區域內，在這里轉錄因子很容易接觸到DNA。

因此，在封閉染色質區域內發現起作用的活性調節元件是該研究的核心新觀察結果之一。

此外，研究人員還發現了依賴于染色質的調控元件。

這些元件在基因組中的正常位點具有活性，但如果將它們從原始位置移出并轉移到另一個基因附近，它們的活性就會大大降低。

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41588-021-01009-4