10 年前，CheckMate 017 試驗(yàn)成果曾震動腫瘤學(xué)界。「新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（The New England Journal of Medicine）」、「美國醫(yī)學(xué)會雜志（The Journal of the American Medical Association）」等多次報道，接受 PD - 1 抑制劑 Nivolumab 治療的晚期肺鱗癌患者，生存數(shù)據(jù)顯著提升：中位總生存期從化療 6 個月升至 9.2 個月，18 個月生存率是化療組 2 倍。這項(xiàng)研究標(biāo)志著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）時代開啟，卻也暴露晚期非小細(xì)胞肺癌（aNSCLC）患者對免疫治療反應(yīng)差異大的問題：試驗(yàn)中部分患者腫瘤持續(xù)緩解超 3 年，有的卻數(shù)月內(nèi)病情進(jìn)展，這種治療反應(yīng)異質(zhì)性成為了精準(zhǔn)醫(yī)療時代難題。

肺癌的復(fù)雜性源于其高度異質(zhì)性。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌 80%-85%，約 75% 患者確診即晚期，5 年生存率僅 26.4%。 腫瘤微環(huán)境生物標(biāo)志物差異表達(dá)、免疫細(xì)胞功能狀態(tài)不一、患者合并癥多樣，使病理情況復(fù)雜。接受 ICI 治療的患者，因 PD-L1 高表達(dá)等獲益，也因腫瘤突變負(fù)荷低等療效不佳，還可能因合并癥影響治療方案與預(yù)后。

為應(yīng)對挑戰(zhàn)，診療方案正從 「一刀切」向「精準(zhǔn)分層」過渡。在這一轉(zhuǎn)變過程中，預(yù)測醫(yī)學(xué)逐漸嶄露頭角，其核心目標(biāo)是整合包括電子健康記錄、組學(xué)信息在內(nèi)的多維度數(shù)據(jù)，從而為每一位患者量身定制最為合適的治療方案。近年來，隨著大規(guī)模生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累以及機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的飛速發(fā)展，研究人員開始嘗試運(yùn)用無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對具有相似特征的患者群體進(jìn)行聚類分析，以此來預(yù)測治療反應(yīng)。然而，遺憾的是，傳統(tǒng)方法在實(shí)際應(yīng)用中往往存在局限性，難以確保組內(nèi)患者生存結(jié)局的一致性，導(dǎo)致分層結(jié)果在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價值受限。

為解決上述問題，美國康奈爾大學(xué)與再生元制藥公司提出圖編碼混合生存模型（GEMS），通過圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)編碼患者電子健康記錄復(fù)雜關(guān)系并與生存分析模型結(jié)合，識別具有一致特征和生存結(jié)局的亞表型。 研究發(fā)現(xiàn)其在預(yù)測總生存期（OS）方面優(yōu)于傳統(tǒng)方法，識別出 3 個不同臨床特征和生存模式的亞表型，為肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療開辟新路徑。

相關(guān)研究成果以「Identification of predictive subphenotypes for clinical outcomes using real world data and machine learning」為題，已發(fā)表于 Nature Communication。

論文地址：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-59092-8

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基于 ConcertAI 大規(guī)模真實(shí)世界數(shù)據(jù)集，構(gòu)建晚期非小細(xì)胞肺癌患者隊列

該研究利用美國腫瘤學(xué)電子健康記錄（EHR）數(shù)據(jù)庫中的 ConcertAI Patient360? NSCLC 數(shù)據(jù)集，構(gòu)建了接受一線（1?L）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（aNSCLC）患者隊列。該數(shù)據(jù)集為基于美國的去識別化、患者層面數(shù)據(jù)集，從 ConcertAI 網(wǎng)絡(luò)提取，涵蓋超 800 萬獨(dú)特患者， 來自 900 余個腫瘤學(xué)和血液學(xué)癌癥診所，代表美國 50 個州社區(qū)和學(xué)術(shù)實(shí)踐中治療的患者，提取數(shù)據(jù)元素包括疾病復(fù)發(fā)日期和類型、組織學(xué)、PD-L1 檢測信息、腫瘤反應(yīng)、ECOG-PS 和合并癥等。

如下圖所示，該研究選取 2015 年 1 月至 2023 年 1 月經(jīng)組織學(xué)確診的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者（n=17,265）構(gòu)建回顧性、觀察性隊列，經(jīng)納入 / 排除標(biāo)準(zhǔn)及剔除缺乏有效總生存期（OS）記錄患者后，4,666 名患者納入研究，患者由 104 維向量表示，維度包含人口統(tǒng)計學(xué)信息、實(shí)驗(yàn)室檢查等多方面變量。

根據(jù)美國人口普查局定義的臨床機(jī)構(gòu)地理區(qū)域，研究人員將隊列分為模型開發(fā)（東北部、南部和西部地區(qū)，n=3,225）和驗(yàn)證亞隊列（中西部地區(qū)，n=1,441），兩者人口統(tǒng)計學(xué)有相似性，驗(yàn)證亞隊列白人患者及社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)患者比例更高。研究觀察期為索引日期前 180 天，總生存期（OS）定義為從索引日期到因任何原因死亡的時間，無進(jìn)展生存期（PFS）定義為從索引日期到首次真實(shí)世界進(jìn)展事件或因任何原因死亡的時間，旨在通過該數(shù)據(jù)集相關(guān)分析解決晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期預(yù)測等問題。

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數(shù)據(jù)集標(biāo)準(zhǔn)建立和數(shù)據(jù)預(yù)訓(xùn)練

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GEMS 模型構(gòu)建：基于 GNN 的晚期非小細(xì)胞肺癌生存亞表型識別與預(yù)測性能驗(yàn)證

在該研究中，GEMS 模型旨在識別與晚期非小細(xì)胞肺癌（aNSCLC）患者真實(shí)世界總生存期（OS）特征相關(guān)的預(yù)測性亞表型，其核心架構(gòu)包括圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)編碼器（GNN Encoder）、聚類模塊（Cluster Module）和混合生存預(yù)測器（Mixture Survival Predictor）。

其中，GNN 編碼器通過捕捉患者 104 維特征向量（涵蓋人口統(tǒng)計學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、轉(zhuǎn)移情況等變量）的圖結(jié)構(gòu)關(guān)系，有效提取高階患者表征；編碼后的表征輸入聚類模塊，生成具有生存預(yù)測價值的亞表型，作為混合模型的基礎(chǔ)組件。

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GEMS 模型部署和亞表型派生圖

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模型訓(xùn)練首先以開發(fā)隊列（n=3,225）為數(shù)據(jù)支撐，采用一致性指數(shù)（c-index）和成對對數(shù)秩分?jǐn)?shù)（Pairwise log-rank score）作為評價指標(biāo)，與 Cox 比例風(fēng)險回歸（CPH）、梯度提升決策樹（GBDT）、神經(jīng)生存聚類（NSC）等傳統(tǒng)基線模型及 K 均值、層次聚類等無監(jiān)督方法進(jìn)行對比。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示，GEMS 在總生存期預(yù)測中表現(xiàn)突出， 平均 c-index 達(dá) 0.665（95% CI: 0.662-0.667），顯著高于最佳基線模型 GBDT 的 0.652；對數(shù)秩分?jǐn)?shù) 69.17（95% CI: 58.98-76.98），遠(yuǎn)超 NSC 的 56.23，驗(yàn)證了監(jiān)督學(xué)習(xí)框架對數(shù)據(jù)特征的有效利用。

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模型的評分指標(biāo)對比結(jié)果

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隨后，該研究進(jìn)一步通過可視化患者及其 GNN 編碼器衍生的表示來表征 GNN 編碼器對 GEMS 的影響， 使用的是均勻流形近似和投影（UMAP）。如下圖所示，通過均勻流形近似投影（UMAP）可視化發(fā)現(xiàn)，GNN 編碼器輸出的患者表征空間中，不同總生存期時間的患者群體呈現(xiàn)明顯分離，而原始特征空間中各類患者混雜分布，直觀體現(xiàn)了圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對復(fù)雜特征關(guān)系的建模能力。

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患者的 UMAP 可視化
其中，圖 a: 原始特征的 UMAP 可視化；圖 b: 對 GNN 編碼器獲得特征的 UMAP 可視化

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如下圖所示，研究人員進(jìn)一步利用模型識別出 3 個具有顯著生存差異的預(yù)測性亞表型： 亞表型 1（n=1335）以女性比例高（55.50%）、合并癥輕、轉(zhuǎn)移負(fù)荷低為特征，平均總生存期長達(dá) 688 天，止咳藥、β 受體阻滯劑等用藥率及骨/腦/腎上腺轉(zhuǎn)移發(fā)生率均最低；亞表型 2（n=420）生存曲線呈現(xiàn)中期風(fēng)險升高特征，合并癥與轉(zhuǎn)移負(fù)荷居中；亞表型 3（n=1420）女性比例 35.21%，平均總生存期僅 321 天，表現(xiàn)為多重用藥、高轉(zhuǎn)移率（肝轉(zhuǎn)移 31.20%、骨轉(zhuǎn)移 51.48%）及嚴(yán)重合并癥（水電解質(zhì)紊亂 8.31%、腎臟異常 21.43%），轉(zhuǎn)移-合并癥-實(shí)驗(yàn)室異常的共發(fā)模式最為復(fù)雜。

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不同亞表型的比較

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• 圖a: 每個亞表型總生存期的 Kaplan-Meier 曲線

• 圖b: 各亞型藥物給藥率的 sunburs 圖

• 圖c: 轉(zhuǎn)移（左）、合并癥（中）和異常臨床特征分類差異的弦圖

• 圖d: 不同亞表型的發(fā)病率

為了進(jìn)一步了解不同亞表型之間的不同特征，該研究測試了各亞表型之間每個變量的差異。如下圖所示，關(guān)鍵預(yù)測因子分析顯示，東部腫瘤合作組表現(xiàn)狀態(tài)（ECOG Performance）和總轉(zhuǎn)移部位數(shù)（Total Metastases）是區(qū)分亞表型的核心指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）、中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NMLR）是亞表型 2 的特征性參數(shù)，而亞表型 1 與正常白蛋白水平（WBC Counts）、高血細(xì)胞比容（Hematocrit）相關(guān)，亞表型 3 則與心率（Heart Rate bpm）升高、氧飽和度（Oxygen Saturation）降低、堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase）升高等指標(biāo)密切關(guān)聯(lián)。

上述結(jié)果表明，GEMS 模型不僅實(shí)現(xiàn)了對 aNSCLC 患者生存預(yù)后的精準(zhǔn)分層， 更通過亞表型特征剖析，為個體化治療策略的制定提供了基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的臨床決策依據(jù)。

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最重要的 15 個特征分析

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全球肺癌精準(zhǔn)診療革命：AI 與多組學(xué)技術(shù)如何改寫生存格局？

在肺癌診療領(lǐng)域，一場由人工智能（AI）與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)驅(qū)動的變革正在重塑臨床實(shí)踐。加拿大多倫多大學(xué)研究團(tuán)隊開發(fā)出 AI 輔助血液檢測技術(shù)，通過分析循環(huán)腫瘤 DNA 中的 EGFR 突變，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)整合臨床數(shù)據(jù)，有效提升了靶向治療獲益人群識別率， 使攜帶 EGFR 敏感突變的患者能精準(zhǔn)接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，中位無進(jìn)展生存期顯著延長。
論文鏈接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35624472/

英國倫敦大學(xué)學(xué)院的「evA.I. 系統(tǒng)」利用 27 維臨床數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）響應(yīng)，助力識別耐藥人群， 從而提升免疫治療有效率，延長中位總生存期。
論文鏈接： https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10957591/

在中國，晚期非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)診療研究中高校與企業(yè)創(chuàng)新成果不斷涌現(xiàn)。例如，同濟(jì)大學(xué)張鵬教授團(tuán)隊聯(lián)合中科院團(tuán)隊完成首個國際小細(xì)胞肺癌蛋白基因組學(xué)圖譜研究， 整合 112 例樣本多維組學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) HMGB3 蛋白高表達(dá)與不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)，建立基于 ZFHX3 突變狀態(tài)的免疫治療獲益預(yù)測模型，為分子分型指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療開辟新路徑。
論文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.004

清華大學(xué)深圳國際研究生院與深圳市人民醫(yī)院合作開發(fā)「AI + 智能病理」系統(tǒng)，深度學(xué)習(xí) 3 千余例疑難病例后，能精準(zhǔn)鑒別肺低分化癌組織學(xué)類型，準(zhǔn)確率 97%， 縮短靶向治療決策周期。其團(tuán)隊基于血液糖蛋白標(biāo)志物的 AI 預(yù)測模型可提前 3 年預(yù)警肺癌風(fēng)險，臨床驗(yàn)證準(zhǔn)確率超 92%，為超早期篩查提供無創(chuàng)方案。
論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41598-025-98731-4

參考文章：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/LBcVbQUpTYRnKZ5I1KY_VA

2.https://doi.org/10.1038/s41467-025-59092-8